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這篇文章讓我們對於細菌有更深入一層的了解喲~
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▌文／阿克曼（Jennifer Ackerman）
▌譯╱涂可欣
▌提供／科學人

生物學家曾以為人類是獨立的生理島嶼，可以完全靠自己調節內部運作：我們的身體會製造所有必需的酵素來分解食物，吸收其中的養份來供應和修護組織及器官；各組織送出的信號宣告了身體的狀態，例如飢餓或飽足；免疫系統的特化細胞會自我學習如何辨識並攻擊危險的致病微生物，卻不會騷擾身體健康的組織。

然而過去10年來，研究人員證明人體並不全然是一座自給自足的孤島，更像是一個複雜的生態系或一個社群網絡：我們的皮膚、生殖器、口腔、尤其是腸胃道等處，居住著數兆個細菌和其他微生物。

事實上，人體內絕大多數的細胞竟然不是人類細胞，細菌細胞的數目是人類細胞的10倍；此外，由各種微生物和它們的基因構成的微生物群（microbiome），並不會對人類造成威脅，反而協助了從消化、生長到自我防衛等基本生理機制。這就是所謂的人類「自治」！

生物學家已詳細檢定了人體內最常見的微生物種類，最近他們開始調查這些居民的特定效應，也因而對人體的運作和一些現代疾病（像是肥胖和自體免疫疾病）越來越普遍的原因有了新見解。

種類繁多的共生細菌

每當提到人體內的微生物時，人們通常想到的都是病原體。的確有很長一段時間，研究人員專注於會造成危害的病菌，而忽略了那些有益菌的重要性。

美國加州理工學院的生物學家瑪茲曼尼恩（Sarkis K. Mazmanian）認為，這是因為我們以扭曲的觀點看世界，他說：「我們的自戀使我們的思想受到局限，我們相信自己擁有維護健康所需的一切功能，但不能只因為微生物是外來的、只因為我們終生都可獲得，就認為它們不是我們重要的一部份。」

事實上，所有人在生命非常初期時即擁有一個微生物群系，即使出生時一無所有，每個人都會從周圍環境中獲得自己的共生社群。

由於子宮通常不含細菌，胎兒一開始是無菌的個體，在通過產道時獲得了一些來自母親的共生細菌，這些細菌開始繁殖；之後在哺乳以及驕傲的父母、祖父母和親朋好友照護的過程中，再加上日常接觸床單、毛毯、甚至寵物，都讓嬰兒的微生物方舟迅速擴充。到了嬰兒時期末期，我們體內已形成了一個地球上最複雜的微生物生態系。

過去五年來，科學家努力描繪出這個生態系的特性。這是一項異常艱難的工作，舉例來說，許多已演化得能夠適應腸道擁擠又缺氧環境的細菌物種，難以在寂寞寬闊的培養皿中進行培養。

幸好研究人員找到避開這問題的方法：他們研究細菌的遺傳指令（DNA和RNA），而不是整個細胞。由於DNA和RNA可在正常含氧的實驗室環境下操作，科學家只需從體內取出微生物樣本、萃取其遺傳物質，然後分析結果即可。

每種共生細菌都有它特有的標記：在細菌細胞負責製造蛋白質的核糖體內有一種16S核糖體RNA，其對應基因在各菌種都是獨一無二的。

只要定出這個基因的序列，科學家就能編列出體內微生物群系的完整目錄，得知我們體內有哪些微生物物種，並比較不同人之間的確切物種組合。

科學家的下一步是分析微生物社群的其他基因，來判定哪些基因在人體內活化，又執行了哪些功能；這又是一件不容易的差事，因為菌種繁多，而且基因在萃取過程中全都混合在一起了。

雖然判定某特定細菌基因是否在人體內活化（或表現）的方法很直接，但要找出這特定基因屬於哪個物種，卻又是另一回事。幸好，過去10年來電腦功能越來越強大，基因定序也非常快速，讓過去不可能完成的分類和分析任務，變成只是較為複雜的工作。

來自美國和歐洲的兩組科學家利用這些新技術，詳列出人體內的細菌基因。2010年初，歐洲團隊發表了微生物基因普查報告：在人體的消化系統內，有1000多個菌種的330萬個基因，大約是人類基因組2萬~2萬5000個基因的150倍。

研究人類微生物群系的特性，帶來了許多意外的發現：沒有任何人的微生物組合是一模一樣的，即使同卵雙胞胎也不同。

這個發現或許有助於解答人類基因組計畫呈現的謎題：該研究證實全世界所有人的DNA99.9%是相同的，我們的命運、健康、甚至一些行為，受自己基因影響的程度，可能還比不上微生物群系基因差異所造成的影響。

而且，雖然每個人體內微生物群系的組成菌種和相對數目差異很大，多數人仍享有一套完整的有益細菌基因，儘管這些基因可能由不同菌種提供。然而，即使是最有益的細菌，如果出現在不該出現的地方，也可能導致嚴重疾病，例如在血液裡會引發敗血症，或在腹部器官的組織網絡裡造成腹膜炎。

調節消化的細菌盟友

數十年前，從研究動物腸道的消化作用和維生素製造，科學家發現了某些細菌可能有益人體的第一個線索。

到了1980年代，研究人員已經知道人類組織有多項功能需要維生素B12，例如細胞能量的生產、DNA的合成和脂肪酸的製造，他們也證實只有細菌的酵素才能以基本原料合成維生素B12。

同樣的，多年來科學家早就知道腸道細菌會分解食物中原本無法消化、會原封不動排泄掉的特定成份，不過一直到最近幾年，科學家才得知其中有趣的細節：有兩種細菌對消化和調節食慾有重要的影響。

有益菌的最佳例子之一是多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron），它是碳水化合物的頭號切割機，能把蔬果中許多複雜的大型碳水化合物切割成葡萄糖和其他簡單易消化的醣類。

人類基因組缺少許多能分解複雜碳水化合物的酵素基因，而多形擬桿菌的遺傳密碼則可生產出超過260種能消化植物組成的酵素，幫助我們有效萃取橘子、蘋果、馬鈴薯和小麥胚芽等食物中的營養。

小鼠研究提供了多形擬桿菌如何與宿主互動並提供養份的有趣細節。科學家把一批小鼠飼養在完全無菌的環境裡（因此不具有微生物群系），然後讓牠們只接觸這種細菌。

2005年，美國聖路易華盛頓大學的研究人員在報告中指出，多形擬桿菌靠分解複雜的多醣維生，細菌把這些物質發酵後產生短鏈脂肪酸（相當於細菌的排泄物），小鼠即可利用這些脂肪酸為能量來源。

透過利用細菌的廢物，動物可獲得通常無法消化的碳水化合物（像是燕麥麩裡的膳食纖維）所含的熱量。事實上，體內完全缺乏細菌的齧齒類，得多攝取30%的卡路里，體重才能和具有完整微生物群系的齧齒類一樣。

對微生物群系的研究，也挽回了致病細菌幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori）的名譽。1980年代，澳洲醫生馬歇爾（Barry Marshall）和華倫（Robin Warren）指出，幽門螺旋桿菌是造成消化性潰瘍的致病因子。幽門螺旋桿菌是少數能在胃部酸性環境下生長的細菌。

醫學界長久以來就知道，長期使用非類固醇消炎藥是造成消化性潰瘍的主要原因，而發現細菌與疾病息息相關則是相當醒目的新聞。在馬歇爾的發現之後，用抗生素治療消化性潰瘍成為標準做法，幽門螺旋桿菌引發的消化性潰瘍病例因此減少了50%以上。

不過，研究幽門螺旋桿菌25年的美國紐約大學內科和微生物學教授布雷塞（Martin Blaser）認為事情沒那麼簡單，他說：「一開始我和所有人一樣，以為幽門螺旋桿菌只是單純的病原體，我花了幾年的時間才認清它其實是共生菌。」

1998年布雷塞和同事發表了一項研究，顯示幽門螺旋桿菌在大多數人體內都會幫助調節胃酸，而營造出一個適合它自己和宿主的環境。

如果胃部分泌太多胃酸而不利細菌生存，帶有cagA基因的菌株就會製造可通知胃部減少胃酸的蛋白質，然而cagA在某些敏感體質內卻會造成刺激潰瘍的副作用，為幽門螺旋桿菌帶來惡名。

10年後，布雷塞發表了另一項研究，指出幽門螺旋桿菌除了調節胃酸，還有其他的作用。多年來，科學家知道胃部會製造兩種與食慾有關的激素，分別是通知大腦需要進食的飢餓素（ghrelin），以及通知大腦胃部已飽漲、不再需要食物的瘦身素（leptin）。

布雷塞說：「你清晨醒來會感到肚子餓，是因為飢餓素濃度高，激素在通知你該吃東西了，等你吃過早餐後，飢餓素的濃度就會下降。」科學家稱這為餐後減低現象。

布雷塞和同事在2011年發表的研究中，檢查了胃部有幽門螺旋桿菌和沒有這種細菌的人餐前與餐後飢餓素的濃度，結果一目了然。布雷塞說：「有幽門螺旋桿菌時，飢餓素在餐後會降低；消除了幽門螺旋桿菌，你就失去了這機制。

由此可知，幽門螺旋桿菌會調節飢餓素，進而影響食慾。」不過細菌作用的機制仍是個謎。對92名退伍軍人所做的研究發現，和未感染的同僚比起來，用抗生素消滅幽門螺旋桿菌的人體重增加得比較多，很可能是因為他們的飢餓素在該降低時仍居高不下，導致他們感到飢餓的時間較長，而吃得較多。

兩、三個世代前，超過80%的美國人體內都有這種頑強的細菌，現在體內測到這種細菌的美國兒童不到6%。布雷塞說：「我們有一整個世代的兒童，是在缺乏幽門螺旋桿菌調節胃部飢餓素的情況下長大。」

此外，那些反覆接觸高劑量抗生素的兒童，體內微生物組成很可能會有其他改變。在15歲以前，大部份美國兒童光是為了中耳炎，就已接受過多次抗生素治療。布雷塞推測，廣泛使用抗生素治療幼童，會改變他們腸道微生物群系的組成，而這變化或許能解釋兒童肥胖症增加的趨勢。

他相信，微生物群系內的各種細菌可能會影響體內特定幹細胞（相對較未特化的細胞）究竟要分化成脂肪細胞、肌肉、還是骨骼細胞。布雷塞認為，在嬰幼兒時期給予抗生素而消滅某些微生物，會干擾正常的信號，導致過多脂肪細胞形成。

人類微生物群系中，幽門螺旋桿菌和其他細菌的快速流失，再加上高熱量食物極易取得，以及體力勞動越來越少的社會趨勢，足以造成肥胖症的全球流行嗎？布雷塞說：「我們不知道這些因素對肥胖症的影響究竟有多少，但我敢說，它絕不會是小角色。」

抗生素的普遍使用，並不是讓人類微生物群系遭遇空前破壞的唯一罪魁禍首。過去100年來，社會文化與行為的重大改變也有影響，像是近幾十年來剖腹產急遽增加，明顯削減了生產時從母體產道獲得所有重要細菌株的機會（在美國，30%的新生兒是經剖腹產出生的；而在實行一胎化的中國，城市婦女選擇剖腹產的比率更高達2/3）。

全球各地家庭規模都變小了，意味著手足較少，而他們原本是幼小弟妹的主要微生物來源。乾淨水源雖救了無以計數的人，卻犧牲了人類微生物群系，限制了我們接觸到的細菌種類。最後結果是：越來越多人出生並成長在微生物日益貧瘠的世界。

維持免疫系統的巧妙平衡

從多形擬桿菌和幽門螺旋桿菌研究可看出，光是「這些細菌在人體內做些什麼」這樣最基本問題，都會牽引出複雜的答案。假若我們進一步追問，人體對外來細胞的存在有什麼反應的話，就更加錯綜複雜了。

就拿免疫系統如何區別自身細胞和遺傳有別的非自身細胞來說，傳統觀點認為，人體的分子防衛機制會不斷防禦無數入侵者。那麼，為什麼腸道沒有成為人類免疫細胞和數兆個細菌的激烈戰場？這是免疫學裡最大的謎題。

我們擁有的少數線索提供了誘人見解，讓我們一窺20萬年來微生物群系和人類免疫系統間不斷修正調整的巧妙平衡。動物的免疫系統億萬年來演化出許多制衡機制，它們通常都能防止自己變得太激烈（攻擊自身組織）或太鬆散（無法辨識危險病原體）。

舉例來說，T細胞在辨認和攻擊入侵微生物上扮演了重要角色，它也會引起紅、腫、發熱等一般感染病原體時的發炎反應，然而一旦身體增加T細胞的產量，它也會開始製造所謂的調節性T細胞，主要功能似乎就是要抵消其他促發炎T細胞的活性。

正常狀況下，調節性T細胞會在促發炎T細胞反應過度前就展開行動。瑪茲曼尼恩認為：「問題在於這些促發炎T細胞用來對抗感染的許多機制（例如釋放有毒化合物），最後反而會傷害我們自己的組織。」

幸好調節性T細胞會分泌一種蛋白質來抑制促發炎T細胞，淨效益是緩和發炎反應並防止免疫細胞攻擊自身細胞及組織。只要好戰的T細胞和較寬容的調節性T細胞間維持良好平衡，身體就會保持健康。

多年來研究人員認為，這個制衡系統完全由免疫系統一手包辦，但另一個例子可顯示出我們對自己的命運有多無法控制。瑪茲曼尼恩和其他研究人員證明，健康成熟的免疫系統經常依賴有益菌的介入，他說：「『細菌會讓我們的免疫系統的功能較佳』這個觀點違背了我們的信條，但情勢越來越明確：免疫系統功能的驅動力是共生的。」

瑪茲曼尼恩和他在加州理工學院的團隊發現，70~80%的人體內都有的常見微生物脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis），會支援抗發炎活性而維持免疫系統的平衡。他們觀察到無菌小鼠的免疫系統有調節性T細胞功能衰退的缺陷，當研究人員讓小鼠接觸脆弱擬桿菌後，就可恢復促發炎和抗發炎性T細胞間的平衡，讓小鼠的免疫系統運作正常。

但細菌是如何辦到的？1990年代初，研究人員開始檢定突出在脆弱擬桿菌表面的數種醣分子，免疫系統就是用這些分子來辨識細菌的存在。

2005年，瑪茲曼尼恩和同事指出，其中稱為多醣A的分子會促進免疫系統的成熟；他們接著發現，多醣A會通知免疫系統製造較多的調節性T細胞，好通知促發炎T細胞放過這些細菌。缺乏多醣A分子的脆弱擬桿菌株無法在腸道黏膜內襯裡生存，免疫細胞會把它們視為病原體而展開攻擊。

2011年，瑪茲曼尼恩和同事在《科學》上發表的研究，詳列出細菌促成這效應的完整分子路徑，這是第一個闡明微生物和哺乳類間互利共生的分子路徑。瑪茲曼尼恩說：「脆弱擬桿菌提供了我們自己DNA無法提供的莫大助益，從許多角度來看，它挾持了我們的免疫系統為其所用。」

然而不像病原體，這種挾持並不會抑制或降低我們免疫系統的功能，反而幫助它的運作。其他生物對免疫系統可能也有類似作用，他說：「這只是我們發現的首例，以後無疑還會有更多的例子出現。」

可惜百年來人類生活方式的改變，使得脆弱擬桿菌和幽門螺旋桿菌一樣日漸消失。瑪茲曼尼恩說：「人類社會在很短時間內徹底改變了我們與微生物世界的關係，在我們與致病感染原保持距離的同時，我們可能也疏離了與有益生物的合作關係。我們立意良好，但必須付出代價。」

在脆弱擬桿菌的例子中，我們付出的代價就是自體免疫病例的大幅增加。沒有多醣A通知免疫系統製造更多調節性T細胞，好戰的T細胞開始攻擊眼前所有物質，包括自身組織。瑪茲曼尼恩堅信，近來克隆氏病、第一型糖尿病和多發性硬化症等自體免疫病例之所以增加了7~8倍，就是和有益微生物的減少有關。

他說：「這些疾病都受遺傳因素和環境因素的影響，我相信環境因素就是微生物，而微生物的改變影響了我們的免疫系統。」我們生活方式的變遷造成微生物的變化（包括脆弱擬桿菌和其他抗發炎微生物的減少），結果導致調節性T細胞發展不全，這種偏差可能會讓有罹病遺傳傾向的人，發展出自體免疫和其他疾病。

至少這是目前的假說。在現階段研究中，微生物感染減少和免疫疾病增加之間的關聯，仍只是一項觀察結果，就像肥胖問題一樣，區別因果並不容易，可能是失去內生微生物促使自體免疫疾病和肥胖症激增，也可能是自體免疫疾病和肥胖導致體內環境不適合這些內生細菌，不過瑪茲曼尼恩深信前者為真：消化道微生物群系的改變，是導致自體免疫疾病發生率大幅上升的原因。因此他說：「證明的責任在我們科學家身上，我們必須破解其中機制來證明這關聯確實存在著因果關係，這將是我們未來的工作。」

（本文由《科學人》提供，原載《科學人》2012年第125期7月號）